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  Hp感染及其相關(guān)疾病防控專題一：幽門螺桿菌致病性

1.      1.幽門螺桿菌是如何被發(fā)現(xiàn)的？

闡述幽門螺桿菌發(fā)現(xiàn)史，對提高科學(xué)思維很有幫助。早在上世紀(jì)初有學(xué)者在尸檢時觀察到胃內(nèi)細(xì)菌。當(dāng)時，已知胃酸不利于細(xì)菌生長，因此推測這些細(xì)菌是人死亡后產(chǎn)生的。上世紀(jì)七十年代后期，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用鉍劑治療愈合的消化性潰瘍復(fù)發(fā)率顯著低于用H₂受體拮抗劑治療愈合的潰瘍，當(dāng)時已知鉍劑有殺菌作用。上世紀(jì)八十年代初，我國學(xué)者用呋喃唑酮治療消化性潰瘍獲得成功，但探討相關(guān)機(jī)制時未考慮其殺菌作用。我國學(xué)者1981年用掃描電鏡研究慢性胃炎超微結(jié)構(gòu)改變，清晰地拍攝到了幽門螺桿菌，當(dāng)時解釋不了，相關(guān)照片在論文發(fā)表被棄之。他們均錯失了獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的機(jī)會（圖1-1）。

上世紀(jì)七十年代后期，纖維胃鏡開始在臨床應(yīng)用，從而有機(jī)會獲得胃黏膜活檢標(biāo)本。Warren JR是澳大利亞Perth醫(yī)院病理科醫(yī)生，他負(fù)責(zé)胃黏膜活檢標(biāo)本病理檢查。他仔細(xì)觀察，注意到胃黏膜炎癥與一種彎曲狀細(xì)菌的存在密切相關(guān)，懷疑是這種細(xì)菌引起胃黏膜炎癥。為了深入研究，他邀請了當(dāng)時的輪轉(zhuǎn)醫(yī)生Marshall BJ加入研究，收集臨床資料、進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)（圖1-2）。在34次培養(yǎng)失敗后，他們?nèi)圆环艞墶９Ψ虿回?fù)有心人，第35次培養(yǎng)因“復(fù)活節(jié)”休假延長了細(xì)菌培養(yǎng)時間，使培養(yǎng)意外獲得成功，這一天是1982年4月14日，這為幽門螺桿菌的后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

由于幽門螺桿菌的培養(yǎng)成功與“復(fù)活節(jié)”休假有關(guān)，有人戲稱這是上帝對Marshall等學(xué)者的恩施。Marshall團(tuán)隊的學(xué)者則認(rèn)為這是“機(jī)會給了有準(zhǔn)備的頭腦”，因為如果無“復(fù)活節(jié)”的偶然因素，他們最后還是會獲得成功。

     主要參考文獻(xiàn)：

1、  Zheng ZT, Wang ZY, Chu YX, et al. Double-blind short-term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet. 1985 May 4;1(8436):1048-9.

2、  Goodwin CS. Helicobacter pylori: 10th anniversary of its culture in April 1982. Gut. 1993;34(3):293-4.

3、   Marshall B. Helicobacter connections. ChemMedChem. 2006 Aug;1(8):783-802.

4、  Warren JR. Helicobacter: the ease and difficulty of a new discovery (Nobel lecture). ChemMedChem. 2006 Jul;1(7):672-85.

2.        2.為什么說幽門螺桿菌是一種致病菌?

幽門螺桿菌的研究已接近40年歷史了，有必要回顧一下重要事件的時間線（圖1-3）：（1）1982年澳大利亞學(xué)者Marshall BJ和Warren JR成功培養(yǎng)出幽門螺桿菌；（2）1985年Marshall吞服細(xì)菌證明其致病性；（3）1994年美國NIH將消化性潰瘍列為首個根除指征；（4）1994年WHO將其列為胃癌第1類致癌原；(5) 2005年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎；(6) 2015年幽門螺桿菌胃炎被定義為一種感染性疾病。

顯然，目前再來談幽門螺桿菌是致病菌似乎有點“過時”。然而，當(dāng)前我國否定幽門螺桿菌是致病菌的聲音仍然存在，因此有必要對幽門螺桿菌是致病菌進(jìn)行闡述。

幽門螺桿菌感染后均會引起胃黏膜慢性活動性炎癥，即慢性活動性胃炎（致病的具體表現(xiàn)），感染者會產(chǎn)生針對幽門螺桿菌的抗體（致病菌特征之一）（圖1-4）。幽門螺桿菌感染引起慢性活動性胃炎的相關(guān)證據(jù)符合Koch法則，這是判斷病原體（如幽門螺桿菌）是疾病（慢性活動性胃炎）病因最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)（“金標(biāo)準(zhǔn)”）（圖1-5）。此外，幽門螺桿菌感染是消化性潰瘍、胃癌等疾病主要病因也已成為共識。因此，幽門螺桿菌是致病菌毋庸置疑。

       質(zhì)疑者認(rèn)為：

      1. 幽門螺桿菌是古細(xì)菌，在人體內(nèi)存在已有 > 5萬年歷史，已與人同化；

      2. 幽門螺桿菌感染中僅少部分人患病，多數(shù)無任何癥狀；

      3. 幽門螺桿菌感染使哮喘等疾病的發(fā)病率降低（有保護(hù)作用）。

      下面證據(jù)足以反駁質(zhì)疑：

      1. 結(jié)核桿菌也是古細(xì)菌，在人體內(nèi)存在已有 > 4萬年歷史；

     2. 感染者沒有癥狀不等于無疾病，無癥狀感染者至少存在慢性活動性胃炎，不排除已存在消化性潰瘍甚至早期胃癌；

      3. 幽門螺桿菌的保護(hù)作用有爭議，目前多趨向于否定。

      主要參考文獻(xiàn)：

1.張澍田、程芮. 換個角度看幽門螺桿菌  中華內(nèi)科雜志 2017;56:331-333

2. 張澍田、程芮. 從不同角度看幽門螺桿菌  中華內(nèi)科雜志 2018;57:389-392

3. 劉文忠. 幽門螺桿菌是致病菌毋庸置疑  中華內(nèi)科雜志 2018;57:393-396

4. Lowe AM, Yansouni CP, Behr MA. Causality and gastrointestinal infections: Koch, Hill, and Crohn's. Lancet Infect Dis. 2008;8(11):720-6.

5. Malfertheiner P, Link A, Selgrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:628-38.

3.       3.幽門螺桿菌致病的毒力因素有哪些？

幽門螺桿菌特異地定植于胃型上皮（gastric- type epithelium），定植是其致病的先決條件。胃上皮表面覆有黏液，胃酸可殺滅細(xì)菌，胃會蠕動/排空，這些均會干擾其定植。幽門螺桿菌菌體呈S形，一端有鞭毛，使其能靈活運動；細(xì)菌含有高活性尿素酶，后者分解尿素產(chǎn)生的氨中和胃酸，保護(hù)細(xì)菌。細(xì)菌的這些特性使其能抵御胃酸、穿透黏液層到達(dá)胃上皮表面。幽門螺桿菌在胃型上皮定植是受體與配體的特異結(jié)合，宿主上皮細(xì)胞表達(dá)的Lewis 抗原起受體作用，而細(xì)菌BabA等基因表達(dá)的產(chǎn)物起配體作用。

正常情況下胃型上皮僅見于胃黏膜，病理情況下十二指腸黏膜上皮可發(fā)生胃化生（gastric metaplasia），Barrett食管可含有胃型上皮，因此幽門螺桿菌感染也可定植在十二指腸和Barrett食管（圖1-5）。幽門螺桿菌不能定植于腸化生黏膜，當(dāng)胃黏膜發(fā)生廣泛腸化生時，幽門螺桿菌就無法在胃內(nèi)定植，甚至血清抗幽門螺桿菌抗體也會隨之消失。

     參考文獻(xiàn)：

1. Walker MM, Dixon MF. Gastric metaplasia: its role in duodenal ulceration. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Apr;10 Suppl 1:119-28.

2. Henihan RD, Stuart RC, Nolan N, et al. Barrett's esophagus and the presence of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 1998 ;93(4):542-6.

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4. Chmiela M, Kupcinskas J. Review: Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2019;24 Suppl 1:e12638.

   4.幽門螺桿菌感染通過什么機(jī)制致病？

幽門螺桿菌感染后通過其毒力因素的作用直接損傷胃黏膜上皮細(xì)胞，感染可激發(fā)免疫反應(yīng)，從而造成胃黏膜炎癥。感染激發(fā)的免疫反應(yīng)難以將幽門螺桿菌清除，感染持續(xù)，導(dǎo)致慢性感染。慢性感染引起的胃黏膜慢性炎癥（慢性活動性胃炎），是幽門螺桿菌感染引起相關(guān)疾病的基礎(chǔ)病變。

胃黏膜慢性炎癥可影響胃酸分泌。胃酸分泌增加者發(fā)生消化性潰瘍特別是十二指腸潰瘍的風(fēng)險增加，消化性潰瘍的最終發(fā)生實際上是胃酸/胃蛋白酶自身消化的結(jié)果；而胃酸分泌減少者則發(fā)生胃癌的風(fēng)險增加。

胃黏膜慢性炎癥可導(dǎo)致萎縮/腸化生發(fā)生（圖1-7），后者使胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH生高，有利于非幽門螺桿菌細(xì)菌生長，造成胃菌群失調(diào)（gastric microbial dysbiosis）。這種繼發(fā)于幽門螺桿菌感染的菌群失調(diào)也可能參與胃癌的發(fā)生。

      主要參考文獻(xiàn)：

1. Israel DA, Peek RM. Pathogenesis of Helicobacter pylori-induced gastric inflammation. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Sep;15(9):1271-90.

2. Robinson K, Argent RH, Atherton JC. The inflammatory and immune response to Helicobacter pylori infection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(2):237-59.

3. Guo Y, Zhang Y, Gerhard M. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut. 2019 Dec 19.  [Epub ahead of print]

4. Crowe SE. Helicobacter pylori Infection. N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1158-1165

文章參考——《幽門螺桿菌感染及其相關(guān)疾病防控100問》